2000年12月31日，董洁的处女作电影《幸福时光》上映，她在片中饰演孤苦无依的盲女吴颖，并凭借该角色获得第7届中国电影华表奖电影新人奖及第47届西班牙巴利亚多利德国际电影节最佳女演员奖，同时，她还提名第2届华语电影传媒大奖最佳女演员[5-6] 。2001年，参演蒋钦民导演的电影《天上的恋人》，饰演蔡玉珍。

[7]2002年参演古装爱情电视剧《飞刀又见飞刀》，饰演方可可。

[8] 同年与陈坤一起参演电视剧《金粉世家》，在剧中饰演冷清秋一角色。2003年正式签约香港泽东电影公司，成为王家卫旗下的艺人。11月出演电影《地下铁》，饰演董玲。[9]2004年9月25日加盟《2046》剧组。

[10] 同年，参演电视剧《天若有情》，担任女主角展颜。[11]2005年参演《天若有情2》，和车仁表合作出演[12] 。2006年在《唐布拉之恋》中担任女主角，剧中她扮演了一位援疆的牧区医生[13] 。

2006年以扮演女主角马小灵这一角色与谢霆锋合作出演电影《龙虎门》。2007年，与何润东合作出演古装电视剧《梁山伯与祝英台》，董洁担任主演祝英台。[14]2008年参演电视剧《还君明珠》，剧中扮演了一个命运多舛的女子“金明珠”[15] 。

同年参演电视剧　《精武陈真》，饰演方志欣[16] 。2010年在《秋之白华》中饰演瞿秋白妻子杨之华[17] 。8月参演《建党伟业》，片中出演宋庆龄[18] ；10月参演《请你原谅我》。

同年在亲情电视剧《你是我兄弟》中，饰演的“一枝花”一角，这部戏是董洁产后复出的第一部作品[19] 。2011年2月2日，在兔年春晚上与韩庚、殷桃、窦骁、周冬雨共同演唱《回家过年》[20-21] 。6月出演电视剧《倾城雪》，饰演江家千金江嘉沅一角[22] ；7月参演电视剧《新萍踪侠影》[23] 。2012年3月参演电视剧《天堂向左》（又名《相爱十年》[24] ），继电视剧《你是我的兄弟》之后，与邓超二度饰演情侣[25] ，扮演角色韩灵；10月推出新单曲《那时的我们》[26] 。

11月主演的音乐电影《我爱的我》[27-29] 。同年推出《我爱的我》和《那时的我们》两首歌曲[30] 。2014年主演电视剧《相爱十年》湖南卫视热播[31] 。7月，参与拍摄都市话题家庭喜剧《虎妈猫爸》[32] 。

2015年，电视剧《花开如梦》在上海热拍，董洁剧中一人分饰两角，饰演一对母女“娴”和“芝”[33] 。2016年，8月参演古装剧《如懿传》[1] 。